上海有機所揭示葡萄糖感知與非經(jīng)典焦亡之間的分子聯(lián)接
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細胞的營(yíng)養狀況和細胞焦亡的發(fā)生對宿主抵御感染至關(guān)重要。越來(lái)越多的研究表明，宿主細胞的營(yíng)養狀況變化如葡萄糖水平變化，對于宿主應對病原體感染具有重要影響。在細菌感染過(guò)程中，宿主細胞葡萄糖水平可能發(fā)生改變。這種變化或是宿主免疫防御的一部分，因而是有益的；也可能是感染后難以避免的不良后果。事實(shí)上，葡萄糖水平變化因不同的病原體感染而異，或促進(jìn)或抑制感染。細胞焦亡是受調控的細胞死亡過(guò)程，而宿主細胞通過(guò)焦亡誘導炎癥反應，有助于宿主細胞的免疫防御。然而，在微生物感染期間，宿主細胞的營(yíng)養狀況變化與焦亡之間的分子聯(lián)接尚不清楚。
6月6日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超團隊在《自然-微生物學(xué)》（Nature Microbiology）上在線(xiàn)發(fā)表了題為Yersinia infection induces glucose depletion and AMPK-dependent inhibition of pyroptosis in mice的研究論文。該研究揭示了葡萄糖感知和耶爾森氏菌誘導的非經(jīng)典焦亡之間的分子聯(lián)接，以及耶爾森氏菌通過(guò)干擾宿主細胞葡萄糖穩態(tài)來(lái)逃逸宿主細胞焦亡免疫防御作用的分子機制。
AMPK是細胞內絲氨酸/蘇氨酸激酶，也是對代謝應激做出反應的中央能量傳感器。AMPK可以感知細胞內下降的能量狀態(tài)而被激活，還可以通過(guò)感知葡萄糖的水平而被激活。在微生物感染期間，宿主細胞被感染后，需要大量的能量來(lái)驅動(dòng)免疫應答。因此，多數細胞內病原菌感染均涉及激活宿主的AMPK。
該研究發(fā)現，在耶爾森氏菌感染的早期階段，耶爾森氏菌可以通過(guò)誘導宿主免疫細胞如巨噬細胞內糖酵解水平急劇升高，使得巨噬細胞內葡萄糖水平和小鼠血糖水平迅速而顯著(zhù)下降，最終過(guò)度激活宿主體內的AMPK。
通常情況下，宿主細胞被耶爾森氏菌感染后可以激活RIPK1-caspse-8-GSDMD介導的非經(jīng)典焦亡通路，以限制耶爾森氏菌感染。然而，研究顯示，宿主細胞內激活的AMPK可以直接對RIPK1內高度保守的S321位點(diǎn)進(jìn)行抑制型的磷酸化修飾，限制其激酶活性和隨后的caspase-8的激活，從而抑制細胞焦亡的發(fā)生，并促進(jìn)宿主感染的不良反應。
與之相一致的是，研究人員使用AMPK激動(dòng)劑或葡萄糖缺乏等手段來(lái)過(guò)度激活小鼠體內的AMPK，均會(huì )加重小鼠被耶爾森氏菌感染的程度。而科研人員在巨噬細胞中敲除AMPK或在耶爾森氏菌感染期間給小鼠補充葡萄糖來(lái)抑制AMPK的活性，則可以促進(jìn)小鼠抵抗耶爾森氏菌的感染。
上述工作探討了耶爾森氏菌感染過(guò)程中，葡萄糖穩態(tài)改變引起AMPK激活，進(jìn)而對宿主RIPK1依賴(lài)的細胞焦亡的調控作用。進(jìn)一步，該研究闡明了病原體感染對宿主細胞營(yíng)養狀態(tài)變化的調控作用以及這種變化對宿主細胞免疫防御的調節作用。這提示臨床上病人營(yíng)養狀況和血糖水平的維持可能對治療耶爾森氏菌感染具有積極意義。
耶爾森氏菌通過(guò)干擾宿主細胞葡萄糖穩態(tài)激活AMPK逃逸RIPK1介導的細胞焦亡的分子機制
